FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 16 Mayıs 2024)
Ticari Adı: Imdelltra
Etken Madde: Tarlatamab-dlle
Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (1 saatlik infüzyon süresiyle)
Sınıfı: İmmünoterapi, Bispesifik T hücre bağlayıcısı
Kategori: Antineoplastik ajan (DLL3 ve CD3 hedefli)
Üretici: Amgen Inc.
Türkiye Dağılımı: Şu anda Türkiye'de ruhsatlı değildir; yurt dışı ilaç temini kapsamında erişilebilir.
Onaylı Olduğu Kanserler: Platin bazlı kemoterapi sonrası progresyon gösteren yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri
Tarlatamab Nedir? Etki Mekanbizması Nasıldır?
Tarlatamab, immünoterapötik bir ajan olup, özellikle küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tedavisinde geliştirilmiş bir bispesifik T hücre bağlayıcı moleküldür. Bu yapı, bağışıklık sisteminin tümöre özgü sitotoksik T hücrelerini aktive ederek kanser hücrelerini tanımasını ve öldürmesini hedefler.
Etki Mekanizması Nasıldır?
DLL3 hedefi (Delta-like ligand 3): DLL3, normal dokularda minimal ekspresyon gösterirken, küçük hücreli akciğer kanseri hücrelerinde yoğun şekilde bulunur. Tarlatamab’ın bir ucu bu antijene bağlanarak tümör hücrelerini tanır.
CD3 hedefi (T hücre reseptörü bileşeni): Molekülün diğer ucu, insan T lenfositlerinde bulunan CD3 reseptörüne bağlanır. Bu bağlanma, T hücrelerini aktive ederek onları DLL3 pozitif kanser hücrelerine yönlendirir.
T Hücresi Aktivasyonu ve Tümör Hücresi Ölümü: Tarlatamab, bu iki hücreyi birbirine fiziksel olarak yaklaştırarak immün sinaps oluşumunu sağlar. Bu etkileşim sonucunda T hücresi perforin ve granzim salınımı ile hedef kanser hücresini öldürür (apoptoz).
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
16 Mayıs 2024: FDA, Yaygın Evre Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Tedavisinde Imdelltra (tarlatamab-dlle) için Hızlandırılmış Onay Verdi.
13 Aralık 2023: FDA, İleri Düzey Küçük Hücreli Akciğer Kanseri İçin Amgen’in Tarlatamab Başvurusunu Öncelikli İncelemeye Aldı.
20 Ekim 2023: Amgen, Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Tarlatamab’a Ait Yeni Verileri Sundu.
Türkiye Ruhsatı
Tarlatamab (ticari adı: Imdelltra), Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Bu nedenle, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu'nun (TİTCK) Kurum Kayıt Sistemi veya Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) veri tabanında kayıtlı bir ruhsat bilgisi bulunmamaktadır.Türkiye'de ruhsatlı olmamakla birlikte, yurt dışı ilaç temini kapsamında, TİTCK'nın belirlediği prosedürler çerçevesinde özel izinle hastalara ulaştırılması mümkündür. Bu süreç, genellikle hekim talebi ve hasta onayı ile başlatılır ve TİTCK'nın onayıyla gerçekleştirilir.
Direnç Mekanizmaları
DLL3 Antijen Ekspresyonunun Azalması veya Kaybı: Tarlatamab’ın etkili olabilmesi için tümör hücrelerinin yüzeyinde DLL3 proteini bulunmalıdır. Tümör, bağışıklık baskısından kaçmak için DLL3 ekspresyonunu azaltabilir veya tamamen kaybedebilir. Bu durumda Tarlatamab, hedef hücreyi tanıyamaz ve etki kaybolur.
CD3 T Hücre Reseptör Yolu Disfonksiyonu: Tarlatamab, CD3 reseptörü üzerinden T hücresini aktive eder. Eğer T hücre fonksiyonu baskılanmışsa (ör. tümör mikrosistemi tarafından veya bağışıklık yorgunluğu/fonksiyon bozukluğu nedeniyle), T hücresi yanıtı yetersiz kalır. T hücreleri tümör hücresini öldüremez.
İmmün Baskılayıcı Tümör Mikrosistemi (TME): Küçük hücreli akciğer kanseri, yüksek oranda immün baskılayıcı sitokinler, Treg hücreleri, M2 makrofajlar ve PD-L1 ekspresyonu içeren bir mikrosistem oluşturabilir. Bu çevre, Tarlatamab ile aktive olan T hücrelerinin işlevini engelleyerek bağışıklık yanıtını boğar.
T Hücre Yetersizliği veya Tükenmesi: Hastalarda dolaşımda yeterli miktarda etkin T hücre bulunmaması veya T hücrelerinin uzun süreli uyarım sonucu "tükenmiş" hale gelmesi, Tarlatamab’ın etkisini sınırlar. Bu durumda, CD3 bağlanması gerçekleşse bile efektör fonksiyonlar (sitotoksisite, sitokin salınımı) zayıf kalır.
İnflamasyonla İlişkili Adhezyon ve Girişimsel Faktörler: ADC’lerden farklı olarak, BiTE yapılar tümör dokusuna aktif geçiş yapmalı ve yeterince yüksek konsantrasyona ulaşmalıdır. Damar geçirgenliği azalması, fibröz doku bariyerleri gibi faktörler, Tarlatamab’ın tümör mikroçevresine etkin şekilde ulaşmasını engelleyebilir.
Emilim
İntravenöz (IV) infüzyon yoluyla uygulanır, bu nedenle emilim aşaması bypass edilir.
İlacın tamamı doğrudan sistemik dolaşıma girer ve biyoyararlanımı %100’dür.
Dağılım
Tarlatamab bir monoklonal antikor türevi protein olduğundan, plazmada çözünür ve büyük ölçüde damar içi alanda sınırlı kalır.
Dağılım hacmi düşüktür (klasik kemoterapötiklere kıyasla).
Hedef antijen (DLL3) pozitif hücrelerin bulunduğu dokulara bağlanarak selektif olarak birikir.
Doku penetrasyonu antikor yapılarına özgü şekilde sınırlıdır.
Metabolizma
Küçük moleküllerden farklı olarak, karaciğerde CYP enzimleri ile metabolize edilmez.
Tarlatamab, hücresel proteolitik enzimler tarafından aminoasitlerine parçalanır.
Bu parçalanma, esas olarak retiküloendotelyal sistem (RES) ve hücre içi lizozomlarda gerçekleşir.
Metabolitler genellikle farmakolojik olarak inaktif yapıdadır.
Atılım
Vücutta parçalanan protein yapılar, aminoasitler olarak tekrar kullanılır ya da düşük miktarda idrarla atılır.
Tarlatamab’ın renal yolla doğrudan atılımı yok denecek kadar azdır.
Yarı ömrü, doz ve uygulama sıklığına göre değişiklik göstermekle birlikte, yaklaşık 5–10 gün arasında olabilir (monoklonal antikor türevlerine benzer şekilde).
Doz Aralığı
İlk doz: 1 mg intravenöz infüzyon (yaklaşık 1 saatlik sürede)
İkinci doz (7 gün sonra): 10 mg intravenöz infüzyon
Sonraki dozlar (3 haftada bir): 10 mg intravenöz infüzyon şeklinde devam edilir
Bu dozlama protokolü, doz titrasyonu içerir. Düşük başlangıç dozu, potansiyel sitokin salınım sendromu (CRS) gibi immün yan etkileri azaltmak amacıyla uygulanır.
Grade ≥2 CRS, nörotoksisite veya diğer ciddi advers olaylarda doz erteleme, azaltma veya tedavi kesilmesi gerekebilir.
İnfüzyon süresi tolere edilemeyen reaksiyonlara göre uzatılabilir (örneğin 1 saatten 2 saate).
İlaç Etkileşimleri
CYP Enzimleri Üzerinden Etkileşim: Tarlatamab, CYP450 enzim sistemiyle metabolize edilmediği için klasik anlamda CYP inhibitörleri veya indükleyicileriyle klinik olarak anlamlı bir etkileşimi beklenmez. Bu, diğer antikanser ilaçlara kıyasla önemli bir avantajdır.
Bağışıklık Sistemi Üzerinden Etkileşim: Tarlatamab, T hücresi aktivasyonunu artıran bir ajan olduğundan, bağışıklık sistemini etkileyen ilaçlarla birlikte kullanımı dikkat gerektirir. Kortikosteroidler T hücresi aktivitesini baskılayabilir ve tarlatamab'ın etkinliğini azaltabilir. Diğer immünoterapiler ile kombinasyonda sitokin salınım sendromu (CRS) veya nörotoksisite riskini artırabilir. İmmünsüpresan ajanlarT hücresi yanıtını baskılayarak tedavi etkisini düşürebilir.
İnfüzyon Öncesi Premedikasyonlar: Tarlatamab, infüzyon reaksiyonlarını azaltmak amacıyla antihistaminik, parasetamol ve kortikosteroid gibi premedikasyonlarla uygulanabilir. Bu ilaçlarla doğrudan bir farmakokinetik etkileşim olmasa da immün yanıtın baskılanması riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Sitokin Salınımını Artırabilecek İlaçlar: Diğer T hücresi aktivatörleri veya IL-2 gibi ajanlarla birlikte kullanımda, CRS ve nörolojik toksisite riski sinerjistik olarak artabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Sitokin Salınım Sendromu(SSS) : En sık görülen immün aracılı toksisitelerden biridir. Ateş, hipotansiyon, taşikardi, hipoksi, halsizlik. Grade 2 ve üzeri SSS gelişmesi durumunda tedavi durdurulmalı; destekleyici tedavi ve gerekirse tocilizumab + kortikosteroid başlanmalıdır. İlk doz düşük tutulur (1 mg) ve doz titrasyonu yapılır ve bu uygulama SSS riskini azaltmak içindir.
Nörotoksisite: T hücre aktivasyonuna bağlı gelişebilir. Konfüzyon, konuşma bozukluğu, baş ağrısı, bilinç değişikliği, nöbet. Nadir ama ciddi bir durumdur ve hızlı tanı ve kortikosteroid tedavisi gerekebilir. Hasta ve yakınları, nörolojik belirtiler açısından bilgilendirilmelidir.
Enfeksiyon Riski: T hücre aktivasyonu ve olası lenfosit düşüşü, enfeksiyonlara yatkınlık oluşturabilir. Özellikle solunum yolu ve sepsis riski olan hastalarda yakın takip ve gerekirse profilaksi önemlidir.
İnfüzyon Reaksiyonları: Özellikle ilk dozlarda nadiren görülebilir. Hafif reaksiyonlar antihistaminik ve yavaş infüzyonla yönetilir. Şiddetli reaksiyon durumunda infüzyon durdurulmalı ve acil müdahale başlatılmalıdır.
T hücre Eksikliği veya İmmün Yetmezlik: Tarlatamab’ın etkinliği, fonksiyonel T hücre varlığına bağlıdır. İleri immün yetmezlik veya T hücre disfonksiyonu olan hastalarda tedavi yetersiz olabilir.
Kortikosteroid ve İmmünsüpresan Kullanımı: İmmünsüpresif tedaviler, Tarlatamab’ın etkisini azaltabilir. SSS veya nörotoksisite gelişmediği sürece yüksek doz steroidlerden kaçınılmalıdır.
Gebelik ve Emzirme: Hayvan çalışmalarında embriyotoksik etkiler bildirilmiştir. Gebelerde kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında ve en az 3 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrolü önerilir. Emzirme önerilmez.
Yan Etkiler
Sitokin Salınım Sendromu (SSS)%51
Yorgunluk / Halsizlik %32
Anoreksi (iştah azalması) %30
Bulantı %27
Tat değişikliği (disgüzi) %23
Konstipasyon %22
Kusma %21
Nefes darlığı (dispne) %21
Hiponatremi (düşük sodyum) %20
Öksürük %19
Nötropeni %16
Anemi %14
Enfeksiyonlar (özellikle solunum yolu) %13
Nörotoksisite %5–7
Febril nötropeni <%5
